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VISANNE 1/2 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA- 28 Comprimidos

Visanne 1 / 2 mg comprimidos recubiertos con película.

Cada comprimido recubierto con película contiene: 1 mg de estradiol (como estradiol hemihidrato), y 2 mg de drospirenona.

Para los excipientes, véase 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Comprimido redondo, rojo claro, con caras convexas, con las letras DL grabadas en una de las caras, dentro de un hexágono regular.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Terapia hormonal sustitutiva para los síntomas de déficit de estrógenos en mujeres posmenopáusicas desde hace más de un año. Prevención de la osteoporosis posmenopáusica en mujeres con aumento del riesgo de fracturas osteoporóticas en el futuro.

La experiencia con el tratamiento de mujeres mayores de 65 años de edad es limitada.

4.2 Posología y forma de administración Las mujeres que no reciben terapia hormonal sustitutiva (THS), o las que cambian a partir de otro producto de combinación en régimen de administración continuo, pueden empezar el tratamiento en cualquier momento. Las mujeres que cambian a partir de un régimen de THS combinada, secuencial o cíclica, deben empezar el tratamiento al día siguiente de finalizar el régimen anterior.

· Posología

Se toma un comprimido una vez al día. Cada envase blíster es para 28 días de tratamiento.

· Administración

Los comprimidos deben tomarse sin masticar, con algo de líquido independientemente de la toma de alimentos. El tratamiento es continuo, lo que significa que se debe continuar con el siguiente envase sin interrupción. Es preferible tomar los comprimidos a la misma hora todos los días. Si se olvida la toma de un comprimido, éste debe tomarse lo antes posible. Si pasan más de 24 horas, no es necesario tomar un comprimido adicional. Si se olvidan varios comprimidos, puede producirse una hemorragia vaginal.

Para el tratamiento de los síntomas posmenopáusicos, se debe usar la menor dosis eficaz.

La THS sólo debe mantenerse mientras el beneficio en el alivio de los síntomas graves supere los riesgos.

4.3 Contraindicaciones

· Hemorragia genital sin diagnosticar.

· Antecedentes de cáncer de mama conocido o sospechado.

· Tumores malignos dependientes de estrógenos conocidos o sospechados (p. ej., cáncer de endometrio).

· Hiperplasia de endometrio no tratada.

· Tromboembolismo venoso idiopático previo o actual (trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar).

· Enfermedad tromboembólica arterial activa o reciente (p. ej., angina, infarto de miocardio).

· Enfermedad hepática aguda, o antecedentes de enfermedad hepática mientras las pruebas de función hepática no hayan retornado a la normalidad.

· Porfiria.

· Insuficiencia renal grave o fallo renal agudo.

· Hipersensibilidad conocida a los principios activos o a cualquiera de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Exploración médica y seguimiento:

Antes de iniciar o de reinstaurar la THS, se debe realizar una historia médica personal y familiar completa. Esta historia y las contraindicaciones y precauciones de empleo deben guiar la exploración física (que incluirá la pelvis y las mamas). Durante el tratamiento, se recomienda realizar controles periódicos, con una frecuencia y naturaleza adaptadas a cada mujer. Debe indicarse a las mujeres qué cambios de las mamas han de notificar a su médico o enfermera. Se realizarán las pruebas pertinentes, incluida la mamografía, según las prácticas de detección aceptadas en la actualidad, adaptadas a las necesidades clínicas de cada paciente. Se hará una evaluación cuidadosa de los riesgos y beneficios a lo largo del tiempo en las mujeres que reciban terapia hormonal sustitutiva.

· Condiciones que requieren supervisión:

Deberá vigilarse estrechamente a la paciente si está presente, se ha producido previamente y/o ha empeorado durante un embarazo o un tratamiento hormonal previo, cualquiera de los trastornos que se indican seguidamente. Debe tenerse en cuenta que estas condiciones pueden recidivar o agravarse durante el tratamiento con Visanne 1 / 2 mg, en concreto:

- Leiomioma (mioma uterino) o endometriosis.

- Antecedentes o presencia de factores de riesgo tromboembólicos (véase más adelante).

- Factores de riesgo de tumores dependientes de estrógenos, p. ej., familiares de primer grado con cáncer de mama.

MINISTERIO - Hipertensión.

- Trastornos hepáticos (p. ej., adenoma hepático). - Diabetes mellitus con o sin afectación vascular. - Colelitiasis - Migraña o cefalea (intensa). - Lupus eritematoso sistémico. - Antecedentes de hiperplasia endometrial (véase más adelante). - Epilepsia. - Asma. - Otosclerosis. Razones para la suspensión inmediata del tratamiento: Deberá suspenderse el tratamiento si se descubre alguna contraindicación y en cualquiera de las siguientes situaciones: - Ictericia o deterioro de la función hepática. - Aumento significativo de la presión arterial. - Nuevo inicio de cefalea de tipo migrañoso. - Embarazo. - Hiperplasia endometrial Cuando se administran estrógenos solos durante períodos prolongados aumenta el riesgo de hiperplasia endometrial y carcinoma. Por ello, para reducir este riesgo, sin llegar a eliminarlo, es esencial combinar el tratamiento de estrógenos con un progestágeno durante, al menos, 12 días por ciclo en mujeres no histerectomizadas.

Puede aparecer hemorragia por disrupción o manchado durante los primeros meses de tratamiento. Si la hemorragia por disrupción o el manchado aparecen tras llevar un tiempo en tratamiento, o continúan después de interrumpir el mismo, debe estudiarse la razón, lo que puede conllevar la realización de una biopsia de endometrio para excluir una lesión endometrial maligna.

- Cáncer de mama

En ensayos clínicos randomizados y controlados y en estudios epidemiológicos se ha comunicado un riesgo elevado de cáncer de mama en mujeres que toman estrógenos solos o combinaciones de estrógenos y progestágenos como THS durante varios años (véase el apartado 4.8). Este exceso de riesgo aumenta con la duración del tratamiento de THS y parece que vuelve al valor basal en el curso de aproximadamente cinco años después de interrumpir el tratamiento. Las mujeres usuarias de regímenes de THS con una combinación de estrógenos y progestágenos tenían un riesgo similar o probablemente mayor comparado con las mujeres que utilizaban estrógenos solos.

En estudios epidemiológicos se ha observado que, la probabilidad de diseminación fuera de la glándula de los cánceres de mama diagnosticados en usuarias actuales o recientes de THS fue menor que en las mujeres que no recibían este tratamiento. Las mujeres con cáncer de mama desarrollado después de la THS mostraban una tendencia a que el tumor presentara características menos agresivas, que aquellas mujeres con cáncer de mama que no habían recibido THS. Este aumento del riesgo se encontró principalmente en mujeres de constitución corporal delgada o normal. Aunque las mujeres obesas tienen un riesgo elevado para tener un cáncer de mama, la THS no incrementó más este riesgo.

- Tromboembolismo venoso

La THS se asocia a un riesgo relativo mayor de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), es decir, trombosis venosa profunda o embolismo pulmonar. En un ensayo clínico randomizado y controlado y en estudios epidemiológicos se observó un riesgo dos a tres veces mayor en las usuarias de THS que en las no usuarias. Se estima que el número de casos de TEV que ocurrirá durante un periodo de más de 5 años, en no usuarias de THS, es de aproximadamente 3 por 1000 mujeres de edades comprendidas entre 50-59 años, y de 8 por 1000 mujeres de edades comprendidas entre 60 y 69 años. Se estima que en mujeres sanas usuarias de THS durante 5 años, el número de casos adicionales de TEV durante un periodo de más de 5 años será de entre 2 y 6 (mejor estimación = 4) por 1000 mujeres de edades comprendidas entre 50-59 años y entre 5 y 15 (mejor estimación = 9) por 1000 mujeres de edades comprendidas entre 60 y 69 años. La aparición de uno de estos eventos es más probable en el primer año de THS que después.

Los factores de riesgo generalmente reconocidos de TEV incluyen la historia personal o familiar, la obesidad grave (IMC >30 kg/m2) y el lupus eritematoso sistémico. No existe consenso sobre el posible papel de las venas varicosas en el TEV.

Los pacientes con antecedentes de TEV o estados trombofílicos conocidos tienen un riesgo elevado de TEV. La THS puede incrementar este riesgo. Debe estudiarse la presencia de antecedentes familiares importantes o personales de tromboembolismo o de abortos espontáneos recidivantes para excluir una predisposición trombofílica. Hasta que se realice una evaluación completa de los factores trombofílicos o se haya iniciado el tratamiento anticoagulante, debe considerarse contraindicado el uso de la THS en estas pacientes. Es necesario considerar cuidadosamente la relación riesgo/beneficio del uso de THS en las mujeres que ya reciben tratamiento anticoagulante.

El riesgo de TEV puede aumentar transitoriamente con la inmovilización prolongada, los traumatismos importantes o la cirugía mayor. Como en todos los pacientes postoperatorios, debe prestarse la máxima atención a las medidas profilácticas para prevenir el TEV después de la cirugía. Cuando sea probable que después de una intervención quirúrgica programada deba disponerse de un periodo de inmovilización prolongada, especialmente cirugía abdominal u ortopédica de las extremidades inferiores, debe considerarse la interrupción temporal de la THS de 4 a 6 semanas antes, si es posible. El tratamiento no debe reiniciarse hasta que la mujer haya recuperado la movilidad completa.

Si el TEV aparece después del inicio del tratamiento, debe interrumpirse el fármaco. Se debe informar a los pacientes para que se pongan en contacto con su médico inmediatamente si detectan un posible síntoma tromboembólico (p. ej., hinchazón dolorosa de una pierna, dolor repentino en el pecho, disnea).

- Enfermedad coronaria (EC) No hay evidencia en los ensayos clínicos randomizados y controlados de beneficio cardiovascular con los regímenes continuos de combinación de estrógenos conjugados y acetato de medroxiprogesterona (AMP). En ensayos clínicos amplios se observó un posible aumento del

MINISTERIO riesgo de morbilidad cardiovascular en el primer año de uso y ningún beneficio adicional. Para otros compuestos de THS no hay aún ensayos clínicos randomizados y controlados que hayan examinado el beneficio sobre la morbilidad y mortalidad cardiovascular. Por lo tanto, no está claro si estos hallazgos se pueden extender a otros compuestos de THS - Enfermedad cerebrovascular (ECV) En un ensayo clínico amplio randomizado (ensayo- WHI), se observó, como un resultado secundario, un aumento del riesgo de enfermedad cerebrovascular en mujeres sanas durante el tratamiento con regímenes continuos combinados de estrógenos conjugados y acetato de medroxiprogesterona (AMP). Para mujeres no usuarias de THS, se estima que el número de casos de enfermedad cerebrovascular que pueden aparecer durante un periodo de más de 5 años es de casi 3 por 1000 mujeres de edades comprendidas entre 50-59 años y de 11 por 1000 mujeres de edades comprendidas entre 60-69 años. Se estima que para las mujeres usuarias de estrógenos conjugados y acetato de medroxiprogesterona durante 5 años, el número adicional de casos será de entre 0 y 3 (mejor estimación = 1) por 1000 usuarias de edades entre 50-59 años y entre 1 y 9 (mejor estimación = 4) por 1000 usuarias de edades comprendidas entre 60-69 años. Se desconoce si el incremento del riesgo se extiende también a otros compuestos de THS. - Cáncer de ovario El uso durante largos periodos de tiempo (al menos 5-10 años), de compuestos para THS que contienen solamente estrógenos, en mujeres histerectomizadas se ha asociado con un aumento del riesgo de cáncer de ovario en algunos estudios epidemiológicos. No está claro si el uso durante largos periodos de tiempo de compuestos combinados para THS confiere un riesgo diferente del observado para compuestos con estrógenos solamente. · Otras condiciones Los estrógenos pueden producir retención de líquidos, por lo que debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes con disfunción cardíaca o renal. Las mujeres con hipertrigliceridemia preexistente deben ser vigiladas estrechamente durante la terapia hormonal estrogénica o sustitutiva, ya que se han notificado casos excepcionales de aumentos significativos de los triglicéridos en plasma que dieron lugar a pancreatitis en pacientes tratadas con estrógenos por dicha causa. Los estrógenos aumentan los niveles de la globulina de unión al tiroide (TBG), produciendo un incremento de los niveles totales de hormona tiroidea circulante, medido por el yodo unido a proteínas (PBI), los niveles de T4 (cromatografía por columna o radioinmunoensayo) o los niveles de T3 (radioinmunoensayo). La recaptación de T3 mediante resina está disminuida, reflejando la elevación de la TBG. Las concentraciones de T3 y T4 libres no se alteran. Otras proteínas de unión pueden estar elevadas en suero, tales como: la globulina de unión a corticoides (GBC), o la globulina de unión a hormonas sexuales (SHBG), conduciendo a un incremento de los corticosteroides circulantes y de los esteroides sexuales, respectivamente. No se observan cambios en las concentraciones de hormona libre o biológicamente activa. Otras proteínas plasmáticas pueden estar aumentadas (sustrato renina/angiotensinógeno, alfa-1 antitripsina y ceruloplasmina).

El componente progestogénico de Visanne 1 / 2 mg es un antagonista de la aldosterona que presenta unas débiles propiedades ahorradoras de potasio. En la mayoría de los casos, no es de esperar un incremento en los niveles de potasio. Sin embargo, en un estudio clínico en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada, y uso concomitante de fármacos ahorradores de potasio, los niveles séricos de potasio aumentaron ligeramente, aunque no de forma significativa, durante la toma de drospirenona. Como la excreción de potasio puede estar disminuida en pacientes que presentan insuficiencia renal y la concentración sérica de potasio antes del tratamiento se puede encontrar en el límite superior de la normalidad particularmente si, adicionalmente, se utilizan fármacos ahorradores de potasio, se recomienda realizar controles médicos del potasio sérico en varias ocasiones durante el primer ciclo de tratamiento. Véase también el apartado 4.5.

Puede producirse ocasionalmente cloasma, sobre todo en mujeres con antecedentes de cloasma gravídico. Las mujeres con tendencia al cloasma deben evitar la exposición al sol o a la radiación ultravioleta mientras tomen THS.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

· Efectos de otros medicamentos sobre Visanne 1 / 2 mg

El uso simultáneo de sustancias inductoras de las enzimas metabolizadoras de fármacos, en concreto las enzimas del citocromo P450, como los anticonvulsivos (p. ej., fenobarbital, fenitoína, carbamacepina) y antiinfecciosos (p. ej. rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz), puede aumentar el metabolismo de los estrógenos [y el de los progestágenos].

Ritonavir y nelfinavir, a pesar de su conocida capacidad para actuar como inhibidores potentes, presentan propiedades inductoras cuando se utilizan concomitantemente con hormonas esteroideas. Las preparaciones herbales que contienen hierba de San Juán (Hypericum perforatum) pueden influir en el metabolismo de los estrógenos [y el de los progestágenos].

Clínicamente, el aumento del metabolismo de estrógenos y progestágenos puede llevar a una reducción del efecto y producir cambios en el perfil de sangrado uterino.

Los metabolitos principales de la drospirenona se generan sin participación del sistema del citocromo P450. Por consiguiente, es improbable que los inhibidores de este sistema enzimático influyan en el metabolismo de la drospirenona.

· Interacción de Visanne 1 / 2 mg con otros medicamentos

Basándose en estudios sobre inhibición enzimática in vitro y en un estudio sobre interacción fármaco-fármaco in vivo en mujeres voluntarias utilizando omeprazol como sustrato marcador, drospirenona no mostró potencial para aumentar los niveles plasmáticos de los medicamentos administrados de forma concomitante.

· En pacientes sin insuficiencia renal, el uso concomitante de drospirenona e inhibidores de la ECA o AINE no mostró un efecto significativo sobre el potasio sérico. Sin embargo, el uso concomitante de Visanne con antagonistas de la aldosterona o diuréticos ahorradores de potasio no ha sido estudiado. En este caso, se debe medir el potasio sérico durante el primer ciclo de tratamiento. Véase también el apartado 4.4.

4.6 Embarazo y lactancia Embarazo

Visanne 1 / 2 mg no está indicado durante el embarazo. Si se produce un embarazo durante el tratamiento con Visanne 1 / 2 mg, debe suspenderse su administración cuanto antes. No se dispone de datos clínicos sobre la exposición a drospirenona durante embarazos. En estudios en animales se constató toxicidad sobre la reproducción (véase el apartado 5.3). Se desconoce el riesgo potencial para los seres humanos. Los resultados de la mayor parte de los estudios epidemiológicos realizados hasta ahora en relación con la exposición fetal inadvertida a las combinaciones de estrógenos con otros progestágenos no han indicado un efecto teratogénico ni fetotóxico.

Lactancia

Visanne 1 / 2 mg no está indicado durante la lactancia. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se han observado efectos sobre la capacidad para conducir vehículos o utilizar maquinaria.

4.8 Reacciones adversas

En la siguiente tabla (sistemas corporales y diccionario de términos HARTS) se recogen las frecuencias de reacciones adversas a Visanne 1 / 2 mg. Estas frecuencias se basan en las de los acontecimientos adversos observados en 4 estudios clínicos de fase III (n = 1.532 mujeres con riesgo) que se consideraron al menos posiblemente relacionados con el tratamiento con 1 mg de E2 en combinación con 1, 2 o 3 mg de DRSP.

Durante el tratamiento es muy frecuente la aparición de hemorragia por disrupción o manchado. La frecuencia del sangrado disminuye durante los primeros meses de tratamiento. Para más información sobre el patrón de sangrado, véase el apartado 5.1. El dolor mamario fue un síntoma muy frecuente, notificado en aproximadamente una de cada cinco mujeres.

Sistema Frecuentes Infrecuentes ORGANISMO EN GENERAL SISTEMA CARDIOVASCULAR DIGESTIVO METABÓLICO Y NUTRICIONAL APARATO LOCOMOTOR SISTEMA NERVIOSO SISTEMA RESPIRATORIO PIEL Y ANEJOS SENTIDOS ESPECIALES UROGENITAL Sistema Frecuentes Infrecuentes

· El riesgo de cáncer de mama aumenta con el número de años de uso de THS. Según los datos de estudios epidemiológicos (51 estudios epidemiológicos realizados desde la década de los años 70 hasta el principio de la de los años 90 y comunicados en un nuevo análisis, y otros de estudios más recientes) la mejor estimación del riesgo es aquella en la que las mujeres que no reciben THS, en total aproximadamente 45 de cada 1.000 mujeres, sean diagnosticadas de cáncer de mama entre los 50 y los 70 años de edad. Se calcula que, entre las mujeres que reciben THS en la actualidad o lo han recibido recientemente, el número total de casos adicionales durante el período correspondiente será de 1 a 3 (la mejor estimación es de 2) casos extra por 1.000 en quieres reciben THS durante 5 años, de 3 a 9 (la mejor estimación es de 6) casos extra por 1.000 en quieres reciben THS durante 10 años y de 5 a 20 (la mejor estimación es de 12) casos extra por 1.000 en quieres reciben THS durante 15 años (véase el apartado 4.4).

El número de casos adicionales de cáncer de mama es en general similar para las mujeres que comienzan con THS, independientemente de la edad de la usuaria al comienzo del uso de THS (solamente entre las edades de 45-65 años).

Se ha informado de otras reacciones adversas asociadas al tratamiento con estrógenos / progestágeno:

- Neoplasias benignas y malignas dependientes de estrógenos, p. ej., cáncer de endometrio.

- El tromboembolismo venoso, como la trombosis venosa profunda de la pelvis o de las extremidades inferiores y el embolismo pulmonar, es más frecuente entre las usuarias de terapia hormonal sustitutiva que entre las no usuarias. Para más información, véanse los apartados 4.3 Contraindicaciones y 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo.

- Infarto de miocardio e ictus.

- Enfermedades de la vesícula biliar.

- Trastornos de la piel y los tejidos subcutáneos: cloasma, eritema multiforme, eritema nudoso, púrpura vascular.

4.9 Sobredosis

En estudios clínicos realizados en voluntarios sanos, fueron bien toleradas dosis de hasta 100 mg de drospirenona. Según la experiencia general con los anticonceptivos orales combinados, los síntomas que pueden aparecer son náuseas, vómitos y, en chicas jóvenes y en algunas mujeres, hemorragia vaginal. No existen antídotos específicos y, por lo tanto, el tratamiento debe ser sintomático.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: Progestágenos y estrógenos, combinación, código ATC G03F A

Estradiol:

Visanne 1 / 2 mg contiene 17ß-estradiol sintético, que es química y biológicamente idéntico al estradiol humano endógeno. Sustituye la falta de producción de estrógenos de las mujeres posmenopáusicas y alivia los síntomas de la menopausia. Los estrógenos previenen la pérdida de masa ósea que aparece después de la menopausia o la ovariectomía.

Drospirenona:

Drospirenona es un progestágeno sintético. Como quiera que los estrógenos estimulan el crecimiento del endometrio, los estrógenos sin oposición aumentan el riesgo de hiperplasia y cáncer de endometrio. La adición de un progestágeno reduce, pero no elimina, el riesgo de hiperplasia endometrial inducido por el estrógeno en mujeres no histerectomizadas.

Drospirenona presenta actividad antagonista de la aldosterona. Por ello, se pueden observar aumentos en la eliminación de sodio y agua y disminución en la excreción de potasio.

En estudios con animales, drospirenona carece de actividad estrogénica, glucocorticoidea o antiglucocorticoidea.

Información sobre estudios clínicos:

Alivio de los síntomas de déficit de estrógenos y de los patrones de sangrado.

Se logró un alivio de los síntomas menopáusicos durante las primeras semanas de tratamiento.

Se observó amenorrea en el 73 % de las mujeres durante los meses 10 - 12 del tratamiento. Apareció hemorragia por disrupción y/o manchado en el 59 % de las mujeres durante los tres primeros meses de tratamiento, y en el 27 % durante los 10 - 12 meses de tratamiento.

Prevención de la osteoporosis

En la menopausia, el déficit de estrógenos se asocia a un aumento del recambio óseo y a una reducción de la masa ósea. Por eso, si es posible, el tratamiento para la prevención de la osteoporosis debe empezar cuanto antes, una vez iniciada la menopausia en mujeres con aumento del riesgo de fracturas osteoporóticas en el futuro. El efecto de los estrógenos sobre la densidad mineral ósea depende de la dosis. Parece que la protección es eficaz mientras dura el tratamiento.

Tras 2 años de tratamiento con Visanne 1 / 2 mg, el aumento de la densidad mineral ósea (DMO) de la cadera fue del 3,96 ± 3,15 % (media ± DE) en pacientes osteopénicas y del 2,78 ± 1,89 % (media ± DE) en pacientes no osteopénicas. El porcentaje de mujeres que mantuvieron su DMO o la aumentaron en la zona de la cadera durante el tratamiento fue del 94,4 % en pacientes osteopénicas y del 96,4 % en pacientes no osteopénicas.

Visanne 1 / 2 mg también tuvo efecto sobre la DMO de la columna lumbar. El aumento al cabo de 2 años fue del 5,61 ± 3,34 % (media ± DE) en pacientes osteopénicas y del 4,92 ± 3,02 % (media ± DE) en pacientes no osteopénicas. El porcentaje de mujeres que mantuvieron su DMO o la aumentaron en la zona de la columna lumbar durante el tratamiento fue del 100% en pacientes osteopénicas y del 96,4 % en pacientes no osteopénicas.

5.2 Propiedades farmacocinéticas Drospirenona:

· Absorción

Tras su administración oral, drospirenona se absorbe rápida y completamente. Tras una administración única se alcanzan niveles séricos máximos de 21,9 ng/ml aproximadamente una hora después de la ingestión. Tras la administración reiterada se alcanza una concentración máxima en estado de equilibrio de 35,9 ng/ml al cabo de 10 días aproximadamente. La biodisponibilidad absoluta es del 76 al 85 %. La ingestión concomitante de alimentos no influye en la biodisponibilidad.

· Distribución

Tras su administración oral, los niveles séricos de drospirenona disminuyen en dos fases, que se caracterizan por una semivida terminal media de 35 a 39 horas aproximadamente. Drospirenona se une a la albúmina sérica y no lo hace a la globulina de unión a hormonas sexuales (SHBG) ni a la globulina de unión a corticoides (CBG). Sólo el 3 al 5 % de las concentraciones totales de fármaco en suero se encuentran como esteroides libre. El volumen aparente medio de distribución de drospirenona es de aproximadamente 3,7 - 4,2 l/kg.

· Metabolismo

Drospirenona es ampliamente metabolizada tras su administración por vía oral. En plasma, los principales metabolitos son la forma ácida de la drospirenona, que se genera por la apertura del anillo de lactona, y el 4,5-dihidro-drospirenona-3-sulfato; los dos se forman sin la intervención del sistema P450. Ambos metabolitos son farmacológicamente inactivos. Según datos obtenidos in vitro, drospirenona es metabolizada en menor medida por la enzima 3A4 del citocromo P450. Los estudios clínicos e in vitro no indican que DRSP tenga un efecto inhibidor de las enzimas CYP tras la administración de Visanne 1 / 2 mg.

· Eliminación

La tasa de aclaramiento metabólico de drospirenona en suero es de 1,2 ­ 1,5 ml/min/kg, mostrando una variabilidad entre sujetos del 25 % aproximadamente. Sólo se eliminan mínimas cantidades de drospirenona intacta. Los metabolitos de drospirenona se elimina por heces y orina, con una razón de eliminación de 1,2 a 1,4 aproximadamente. La semivida de eliminación de los metabolitos por orina y heces es aproximadamente de 40 horas.

· Condiciones del estado de equilibrio y linealidad

Tras la administración oral diaria de Visanne 1 / 2 mg, las concentraciones de drospirenona alcanzaron un estado de equilibrio al cabo de 10 días aproximadamente. Los niveles séricos de drospirenona aumentaron, multiplicándose de 2 a 3, como consecuencia de la razón entre la semivida terminal y el intervalo posológico. En fase de equilibrio, los niveles séricos medios de drospirenona fueron de 14 a 36 ng/ml tras la administración de Visanne 1 / 2 mg. La farmacocinética de drospirenona es proporcional a la dosis si ésta es de 1 a 4 mg.

Estradiol:

· Absorción

Tras su administración oral, el estradiol se absorbe rápida y completamente. Durante la absorción y primer paso hepático, el estradiol sufre un intenso metabolismo, lo que reduce la biodisponibilidad absoluta del estrógeno tras su administración por vía oral al 5 % de la dosis, aproximadamente. Se alcanzaron concentraciones máximas, de aproximadamente 22 pg/ml, 6-8 horas después de una única administración oral de Visanne 1 / 2 mg. La ingesta de alimentos no afectó a la biodisponibilidad del estradiol, en comparación con la toma del fármaco con el estómago vacío.

· Distribución

Tras la administración oral de Visanne 1 / 2 mg, sólo se observan cambios graduales de los niveles séricos de estradiol con intervalos de administración de 24 horas. Debido a la elevada cantidad de sulfatos y glucurónidos de estrógenos circulantes por un lado y la recirculación enterohepática por otro, la semivida terminal del estradiol representa un parámetro compuesto que depende de todos estos procesos y que dura aproximadamente 13 a 20 horas tras la administración por vía oral.

El estradiol se une no específicamente a la albúmina sérica y específicamente a la SHBG. Sólo aproximadamente el 1-2 % del estradiol circulante está presente como esteroide libre y el 40-45 % se encuentra unido a la SHBG. El volumen de distribución aparente del estradiol tras administración intravenosa única es de aproximadamente 1 l/kg.

· Metabolismo

El estradiol se metaboliza rápidamente y se forma una gran cantidad de metabolitos y conjugados, aparte de estrona y estrona sulfato. Se sabe que la estrona y el estriol son metabolitos farmacológicamente activos del estradiol; sólo la estrona aparece en concentraciones relevantes en plasma. La estrona alcanza concentraciones séricas aproximadamente 6 veces superiores que las del estradiol. Los niveles séricos de los conjugados de estrona son aproximadamente 26 veces mayores que las correspondientes concentraciones de estrona libre.

· Eliminación

Se ha observado que el aclaramiento metabólico es de 30 ml/min/kg aproximadamente. Los metabolitos del estradiol se eliminan por orina y bilis, con una semivida de 1 día aproximadamente.

· Condiciones de equilibrio

Tras la administración oral diaria de Visanne 1 / 2 mg, las concentraciones de estradiol alcanzaron un estado de equilibrio al cabo de 5 días aproximadamente. Los niveles séricos de estradiol se multiplicaron por 2, aproximadamente. El estradiol administrado por vía oral induce la formación de SHBG, lo cual influye en la distribución respecto a las proteínas séricas, ocasionando un aumento de la fracción ligada a SHBG y un descenso de la fracción ligada a la albúmina y de la fracción libre, que indica una no linealidad de la farmacocinética del estradiol tras la ingestión de Visanne 1 / 2 mg. Con un intervalo posológico de 24 horas, los niveles séricos medios en estado de equilibrio de estradiol van de 20 a 43 pg/ml tras la administración de Visanne 1 / 2 mg. La farmacocinética de estradiol depende de la dosis si ésta es de 1 y 2 mg.

Poblaciones especiales:

Disfunción hepática

La farmacocinética de una dosis oral única de 3 mg de DRSP en combinación con 1 mg de estradiol (E2) fue evaluada en 10 mujeres con insuficiencia hepática moderada. (Child Pugh B) y 10 mujeres sanas ajustadas por edad, peso e historia de tabaquismo. Los perfiles de las concentraciones- tiempo medias de drospirenona en suero fueron comparables en ambos grupos de mujeres durante las fases de absorción/distribución, con valores similares de Cmax y Tmax, sugiriendo que la velocidad de absorción no se afectó por la insuficiencia hepática. En voluntarias con insuficiencia hepática moderada se observó que la semivida terminal media fue aproximadamente 1,8 veces mayor y una disminución en el aclaramiento oral aparente (CL/f) de aproximadamente el 50%, en comparación con las presentaban una función hepática normal.

Insuficiencia renal

El efecto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de la DRSP (3 mg diariamente durante 14 días) fue investigado en mujeres con función renal normal y con insuficiencia renal leve y moderada. En la fase de equilibrio del tratamiento con DRSP, los niveles séricos de DRSP en el grupo con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina CLcr, 50-80 mL/min) fue comparable con aquellos en el grupo con función renal normal (CLcr, >80 mL/min). Los niveles séricos de DRSP fueron superiores en un 37% de media en el grupo con insuficiencia renal moderada (CLcr, 30-50 mL/min) comparado con aquellos del grupo con función renal normal. El análisis de regresión lineal de los valores de la DRSP AUC (0-24h) en relación con el aclaramiento de creatinina reveló un incremento del 3,5% con una reducción de 10mL/min en el aclaramiento de creatinina. No es de esperar que este leve aumento tenga relevancia clínica.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios en animales con estradiol y drospirenona han demostrado los efectos estrógénicos y gestagénicos esperados. No hay datos preclínicos de relevancia para el médico que puedan añadirse a aquellos ya incluidos en otros apartados de esta Ficha Técnica.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido: Lactosa monohidrato Almidón de maíz Almidón modificado Povidona Estearato de magnesio

Revestimiento: Hipromelosa Macrogol 6000 Talco Dióxido de titanio (E171) Pigmento rojo de óxido férrico (E172) 6.2 Incompatibilidades No aplicable.

6.3 Periodo de validez

3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

MINISTERIO No se precisan condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente Película transparente de polivinilo (250 µm) / lámina de aluminio (20 µm). Blíster calendario (con los días de la semana impresos) con 28 comprimidos.

Envase con 28 comprimidos. Envase con 3x28 comprimidos.

6.6 Instrucciones de uso, manipulación [y eliminación]

No requiere medidas especiales.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Schering España, S.A. Méndez Álvaro, 55 28045 Madrid - España

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